domingo, junio 05, 2011

Brote de síndrome urémico hemolítico en Alemania -INS


Informe Técnico:
02/06/2011
Se ha reportado un brote de Síndrome urémico hemolítico asociado a E. coli O104 en el norte de Alemania y algunos casos en Suecia, Dinamarca, Holanda y el Reino Unido, cuya fuente de transmisión aún no ha sido determinada

Informe preparado por:
UNAGESP, Centro Nacional de Salud Pública,
Instituto Nacional de Salud, Lima-Perú
Equipo de trabajo:
Víctor Suárez, Victor Fiestas, Fernando Donaires, 
Gisely Hijar, María Luz Zamudio

Informe Técnico
Brote de síndrome urémico hemolítico en Alemania, mayo 2011

Resumen
Durante la última semana de mayo se ha reportado en Alemania la ocurrencia de un brote de síndrome urémico hemolítico (SUH) asociado a la bacteria Escherichia coli que ha afectado predominantemente a adultos (87%) de sexo femenino (68%) (1,2). Los reportes hasta el 31 de mayo refieren la muerte de nueve personas y 470 casos confirmados de SUH (3), los cuales continúan incrementándose.
La E. coli es una enterobacteria que forma parte de la flora bacteriana normal del intestino del hombre y animales; sin embargo, existen grupos patógenos como las E. coli enterohemorrágica (ECEH). Las EHEC productoras de toxinas se conocen como STEC (E. coli productoras de toxina de shiga) o VTEC (E. coli productoras de verocitotoxina) y pueden ocasionar hemólisis y daño renal. En este brote, la bacteria aislada es la E. coli productora de shiga-toxina serotipo O104:H4 asociada al consumo de alimentos crudos contaminados.
El SUH se caracteriza por insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica y trombocitopenia precedido por diarrea sanguinolenta (colitis hemorrágica). El manejo de la diarrea se debe realizar con soluciones rehidratantes y en el caso del SUH se brindará tratamiento de soporte (transfusión de paquetes globulares, diálisis, etc). No se recomienda dar tratamiento con antidiarreicos, ni antibióticos, pues pueden empeorar el cuadro clínico (20).
Los procedimientos diagnósticos para la identificación de las EHEC productoras de toxinas se basan en la detección de shiga-toxinas (stx) o los genes que los producen. El INS tiene capacidad de realizar la detección de cepas no fermentadoras de sorbitol, detección de enterohemolisina, PCR para detección de toxinas stx1 y stx2, y electroforesis en gel para campo pulsado (PFGE) para identificación de E. coli O104:H4.
Según la información disponible, la transmisión de casos se encuentra circunscrita a las ciudades del norte de Alemania. Por ello, la recomendación de evitar el consumo de alimentos como lechuga, tomates y pepinos crudos se encuentra aún restringida a esa zona. Sin embargo,  se debe continuar las acciones regulares de educación a la población con respecto a lavado de manos, higiene y cocción adecuada de alimentos.

Informe Técnico
Brote de síndrome urémico hemolítico en Alemania, mayo 2011

DESCRIPCIÓN DEL BROTE ACTUAL
Durante la última semana de mayo se ha reportado en Alemania la ocurrencia de un brote de síndrome urémico hemolítico (SUH) asociado a Escherichia coli (1,2). Según las investigaciones epidemiológicas, este brote se habría iniciado en los primeros días del mes de mayo y se encontraría localizado en la zona norte de Alemania.  Las ciudades con mayor incidencia son Hamburgo y Bremen. Los casos reportados en otros países, como Suecia, Dinamarca, Holanda y el Reino Unido, tienen como antecedente en su mayoría el haber viajado en los días previos a esta zona de Alemania. Los reportes hasta el 31 de mayo refieren la muerte de nueve personas y 470 casos confirmados de SUH (3), los cuales continúan incrementándose.

El manejo de estos casos de SUH está significando un reto para los hospitales locales. En los servicios de Emergencia están siendo atendidos un número elevado de pacientes con diarrea sanguinolenta. Muchos de ellos están evolucionando a SUH y están requiriendo atención en las Unidades de Cuidados Intensivos con diálisis y/o plasmaferesis.
Las características de las personas afectadas son diferentes a las antes observadas. Usualmente los grupos de riesgo son los niños pequeños y los ancianos, además que la distribución por sexo suele ser similar. En el brote actual, los casos son predominantemente adultos (87%) y de sexo femenino (68%).
La bacteria aislada es la E. coli productora de Shiga toxina serotipo O104:H4. Esta bacteria aislada es productora de betalactamasas de espectro extendido y resistente a cefalosporinas de tercera generación, así como también a trimetropim/sulfametoxazol y tetraciclinas.
La distribución de los casos sugiere que el brote se ha iniciado por el consumo de alimentos crudos contaminados; sin embargo, aún la fuente de transmisión aún no ha sido determinada (4). El brote no parece estar asociado a una fuente única de expendio de alimentos, por lo que es necesario investigar toda la cadena de producción de alimentos.
El brote aún no ha sido controlado pero se mantiene focalizado en las áreas descritas. Las autoridades sanitarias alemanas han recomendado el lavado de manos y la higiene de alimentos, así como evitar el consumo de los alimentos asociados al brote en las zonas afectadas.

BROTES PREVIOS DE SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO 
El SUH generalmente es producido por la E. coli O157:H7 pero recientemente se han identificado serogrupos no-O157:H7 que han producido brotes por ingesta de alimentos contaminados, siendo uno de ellos la E. coli O104.
Se ha encontrado que E. coli O157:H7 causa el 85% - 95% de los casos de SUH en los EEUU (5).  Los primeros brotes causados por E. coli O157 ocurrieron en Oregon y Michigan, EE.UU, en 1982, cuando fue aislado en pacientes que presentaron diarrea con sangre y dolor abdominal intenso después de comer hamburguesas en una cadena de restaurantes (6). 
Los registros microbiológicos en los EEUU que datan de 1973, y en el Reino Unido y Canadá que datan de 1978, encontraron solo ocho aislamientos de E. coli O157 antes de 1982 (uno en los EE.UU., uno en el Reino Unido, y seis en Canadá) (7). El primer brote de E. coli O157 en el Reino Unido ocurrió en 1983 (8).  El primer aislamiento en Europa fue hecho en Bélgica en 1987 (9), en África en 1990 (10) y en Nueva Zelanda en 1993 (11).
Sin embargo, en otros países, E. coli O157:H7 no fue el patógeno predominante transmitido por los alimentos, y otros serotipos de STEC fueron responsables de los brotes. Ejemplos de estos STEC no-O157:H7 incluyen los serotipos móviles O26:H11 y O104:H21, así como serotipos inmóviles (H-) como O111: H -, O145: H- y O157: H-.  Las estimaciones anteriores indicaron que STEC no-O157:H7 eran responsables de un 5%-15% de los casos de SUH.  Desde finales de la década de 1980, STEC no-O157:H7 como los miembros de los serogrupos O26, O103, O111, O118, O145, O166 y han causado hasta el 10%-30% de los casos esporádicos de SUH en Alemania, Italia, Reino Unido, Francia y Japón (12).

El primer brote de infección por STEC no-O157: H7 en EEUU ocurrió en Helena (Montana Texas) en 1994 y se atribuyó a E. coli O104:H21 productor de toxina Shiga II en tres pacientes que desarrollaron diarrea con sangre y dolor abdominal intenso. El consumo de leche fue asociado significativamente con la enfermedad como fuente de este brote, lo que sugiere que las vacas fueron la fuente original de esta cepa específica de E. coli O104:H21 (13).
AGENTE ETIOLÓGICO
La E. coli es una enterobacteria que forma parte de la flora bacteriana normal del intestino del hombre y animales; sin embargo, existen grupos patógenos como las E. coli enterohemorrágica (ECEH). Las EHEC productoras de toxinas se conocen como STEC (E. coli productoras de toxina de shiga) o VTEC (E. coli productoras de verocitotoxina) y pueden ocasionar hemólisis y daño renal.
El agente etiológico del actual brote de SUH en Alemania es la STEC O104:H4, la cual es enterohemolisina (-), productora de shigatoxina 2 y posee los plásmidos de virulencia aatA, aggR y aap (3).
TRANSMISIÓN
La transmisión de EHEC productoras de toxinas ha sido habitualmente asociada al consumo de carne de vacuno cocida inadecuadamente y leche no pasteurizada.
Asimismo, se ha relacionado con el consumo de frutas y hortalizas fertilizadas con estiércol de rumiantes o contaminadas durante su cosecha o procesamiento, y al contacto directo con animales o personas infectadas (14)
Las dosis infectante de este microorganismo ha sido estimada en niveles muy bajos, lo que explica que puedan producirse contagios entre personas, a través del agua e incluso durante su manipulación en el Laboratorio, por lo que este tipo de cepas de E. coli está clasificado como un organismo de nivel 3 que debe ser manipulado en un laboratorio que cumpla con las condiciones de bioseguridad necesarias.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El período de incubación puede variar de tres a ocho días, con una mediana de tres a cuatro días.
El cuadro clínico de caracteriza por dolor abdominal y diarreas sanguinolenta (colitis hemorrágica), rara vez presentan fiebre y vómitos. La mayoría de los pacientes se recuperan en 10 días, pero una pequeña proporción (generalmente niños pequeños y ancianos) pueden presentar SUH como complicación después de la resolución de la diarrea.
El SUH se caracteriza por insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica y trombocitopenia. El SUH es más frecuente en niños pequeños y ancianos, se calcula que un 10% de los pacientes infectados por ECEH  pueden presentar SUH y la mortalidad puede alcanzar el 5%. EL SUH puede causar complicaciones neurológicas (convulsiones, accidentes cerebrovasculares y coma) en el 25% de los casos y secuela renal crónica hasta en un 50% de los supervivientes (15,16)

DIAGNÓSTICO
Las EHEC productoras de toxinas tienen características muy diferentes al resto de E. coli, por lo que la gran mayoría de los métodos convencionales no permiten su detección (17,18)
En las etapas tempranas de la infección, las STEC constituyen aproximadamente el 90% de la flora aeróbica presente en la materia fecal. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, el número de bacterias se reduce drásticamente. En el caso de los pacientes con SUH, el número de STEC es muy bajo o la bacteria ha sido completamente removida del tracto intestinal. Por esta razón, se requiere de técnicas diagnósticas sensibles que utilicen poca cantidad de muestra (19)
Los procedimientos diagnósticos para la identificación de la STEC O104:H4 se basan en la detección de shiga-toxinas (stx) o los genes que los producen en las muestras de heces o aislamientos de STEC. Los métodos actualmente disponibles son:

1. Métodos presuntivos:
a) Medio de cultivo selectivo MacConkey Sorbitol (SMAC), el cual permite diferenciar cepas fermentadoras de sorbitol de las no fermentadoras. 
b) Agar base triptosa con glóbulos rojos lavados (AGRL) y sin lavar (AGRSL) para detectar cepas que expresan la enterohemolisina. 
c) Identificación de los antígenos O y H a partir de las colonias aisladas mediante técnica de látex

2. Métodos confirmatorios:
a) Identificación de genes de virulencia mediante: Hibridación con sondas genéticas (gen hly, stx1, stx2 y eae), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o PCR múltiplex 
b) Identificación de citotoxinas (stxs) mediante: Ensayo de citotoxicidad en cultivo de tejidos (en líneas celulares Vero y HeLa), técnica inmunoenzimática (ELISA/EIA) en heces y detección de anticuerpos en suero. 
c) Métodos de subtipificación para E. coli O157:H7 y no-O157 mediante: Análisis del perfil plasmídico, análisis del polimorfismo de los fragmentos de restricción (Bacteriófago λ – RFLP), ribotipificación, electroforesis en gel para campo pulsado (PFGE), tipificación de stx por PCR y fagotipificación.
El Instituto Nacional de Salud tiene capacidad de realizar la detección de cepas no fermentadoras de sorbitol, detección de enterohemolisina, PCR para detección de toxinas stx1 y stx2 y electroforesis en gel para campo pulsado (PFGE) para identificación de E. coli O104:H4. De esta manera, es importante considerar la vigilancia de las diarreas sanguinolentas para identificar E. coli  sorbitol negativo que puedan ser confirmadas y tipificadas en el INS. 

TRATAMIENTO
El manejo adecuado de la diarrea con soluciones rehidratantes, es la medida más importante en la mayoría de los casos. En el caso del SUH se brindará tratamiento de soporte (transfusión de paquetes globulares, diálisis, etc), se ha demostrado que un tratamiento temprano efectivo del SUH evitará complicaciones a largo plazo. (20)
No se recomienda dar tratamiento con antidiarreicos, ni antibióticos, pues pueden empeorar el cuadro clínico.

RECOMENDACIONES
1. Según la información disponible, la transmisión de casos se encuentra circunscrita a las ciudades del norte de Alemania. Por ello, la recomendación de evitar el consumo de alimentos como lechuga, tomates y pepinos crudos se encuentra aún restringida a esa zona.
2. Deben continuarse las acciones regulares de educación a la población con respecto a lavado de manos, higiene y cocción adecuada de alimentos.
3. Se debe investigar los casos de SUH y los laboratorios deben estar alertas para detectar aislamientos de E. coli sorbitol negativo y ser referidos al INS para su confirmación.
Texto completo:repositorioaps/0/0/not/temdif83/Revision%20Brote%20de%20s%C3%ADndrome%20ur%C3%A9mico%20hemol%C3%ADtico%20en%20Alemania%2031%20Mayo%202011.doc

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. WHO. Outbreak of haemolytic uraemic syndrome in Germany. 
Fecha de acceso: 01 de junio 2011.
2. Frank C, Faber MS, Askar M, Bernard H, Fruth A, Gilsdorf A, Höhle M, Karch H, Krause G, Prager R, Spode A, Stark K, Werber D, on behalf of the HUS investigation team. Large and ongoing outbreak of haemolytic uraemic syndrome, Germany, May 2011. Euro Surveill. 2011;16(21):pii=19878.
3. Robert Koch Institut. Outbreak of life-threatening haemolytic uremic syndrome (HUS) caused by bacterial infection. 
Fecha de acceso: 31 de mayo 2011.
4. Federal Institute for Risk Assessment (BfR). EHEC germs on Spanish cucumbers do not correspond to the pathogen type of the patients concerned
Fecha de acceso: 01 de junio 2011.
5. Griffin PM. Escherichia coli O157:H7 and other enterohemorrhagic Escherichia coli. In: Blaser MJ, Ed. Infections of the Gastrointestinal Tract. New York: Raven Press, pp739–761, 1995
6. Centers for Disease Control. Isolation of E. coli O157:H7 from sporadic cases of hemorrhagic colitis—United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982; 31: 580–85.
7. Griffi n PM, Tauxe RV. The epidemiology of infections caused by Escherichia coli O157:H7, other enterohemorrhagic E. coli, and the associated hemolytic syndrome. Epidemiol Rev 1991; 13: 60–98
8. Taylor CM, White RHR, Winterborn MH, Rowe B. Haemolytic uraemic syndrome: clinical experience of an outbreak in the West Midlands. BMJ 1986; 292: 1513–16.
9. Robaeys G, Surmont I, Lemmens P, Coremans G, Vantrappen G, Vanderpitte J. Haemorrhagic colitis and verotoxin-producing Escherichia coli O157 in Belgium. Lancet 1987; 1: 1495–96.
10. Effl er P, Isaacson M, Arntzen L, et al. Factors contributing to the emergence of Escherichia coli O157 in Africa. Emerg Infect Dis 2001; 7: 812–19.
11. Baker M, Eyles R, Bennett J, Nicol C, Wong N, Garrett N. Emergence of verotoxigenic Escherichia coli (VTEC) in New Zealand. NZ Public Health Rep 1999; 6: 9–12
12. Hussein HS, Omaye ST. Introduction to the food safety concerns of verotoxin-producing Escherichia coli. Exp Biol Med (Maywood). 2003 Apr;228(4):331-2
13. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreak of acute gastroenteritis attributable to Escherichia coli serotype O104:H21--Helena, Montana, 1994. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1995 Jul 14;44(27):501-3
14. Alerta y Respuesta Mundiales (GAR). Brote de síndrome hemolítico urémico en Alemania.
Publicación en Internet: http://www.who.int/csr/don/2011_05_27/es/ 
15. WHO. Outbreak of haemolytic uraemic syndrome in Germany. 
Fecha de acceso: 31 de mayo 2011.
16. Bae WK et al. A Case of Hemolytic Uremic Syndrome Caused by Escherichia coli O104:H4. Yonsei Med J. 2006; 47(3):437-9.
17. David Tomas, Jefe de Laboratorio de Bioensayos en ainia centro tecnológico. Detección de E. coli STEC (O157, O104 y otros grupos productores de toxina Shiga en alimentos.
18. Prager R, Fruth A, Busch U, Tietze E. Comparative analysis of virulence genes, genetic diversity, and phylogeny of Shiga toxin 2g and heat-stable enterotoxin STIa encoding Escherichia coli isolates from humans, animals, and environmental sources. Int J Med Microbiol. 2011 Mar;301(3):181-91. Epub 2010 Aug 21
19. El Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) y la Escherichia coli enterohemorrágica (ECEH) Informe OPS Junio 2001-5. 
20. Bitzan M et al. Treatment of Typical (Enteropathic) Hemolytic Uremic Syndrome. Semin Thromb Hemost. 2010; 36(6):594-610
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